Le paludisme demeure l'une des maladies infectieuses les plus dévastatrices à travers le monde, entraînant plus d'un demi-million de décès chaque année. En Afrique, c'est principalement un parasite, transporté par les moustiques, qui est responsable de la maladie : le Plasmodium falciparum.
Quand le parasite pénètre dans le corps humain, il se retrouve dans un environnement difficile : une forte fièvre, l'attaque du système immunitaire et le stress provoqué par les médicaments antipaludiques. Malgré cela, il réussit à survivre grâce à un système de protection interne composé de molécules « d'aide » appelées protéines de choc thermique.
Parmi ces protéines, un groupe important, les petites protéines de choc thermique, agit comme la ultime défense du parasite. Ces molécules fonctionnent comme de petits gardes du corps, protégeant les autres protéines à l'intérieur du parasite contre les dommages quand les conditions deviennent difficiles. Elles constituent l'équipe d'intervention d'urgence du parasite lorsque ses réserves d'énergie sont dangereusement basses, par exemple en cas de forte fièvre ou d'exposition à des médicaments.
Dans mon laboratoire de biochimie, nous cherchons des façons de perturber ces gardes du corps.
Francisca Magum Timothy, une étudiante en master, et moi-même utilisons des outils de chimie des protéines sophistiqués pour étudier trois petites protéines de choc thermique présentes dans le parasite. Bien qu'elles partagent une structure centrale similaire, elles ont des comportements différents.
Nous avons découvert qu'il est possible de les perturber par des moyens chimiques. C'est une piste très encourageante pour la recherche sur le paludisme. Au lieu d'attaquer directement le parasite pour le tuer, cette méthode vise à neutraliser ses défenses, permettant ainsi à d'autres traitements ou au système immunitaire du corps de prendre le relais.
La prochaine étape consiste à identifier de petites molécules, similaires à des médicaments, qui peuvent cibler et désactiver spécifiquement ces protéines du parasite sans causer de tort aux cellules humaines. Cela demandera une modélisation informatique avancée, des expériences en laboratoire et, finalement, des études sur des modèles animaux pour s'assurer que cette approche est à la fois efficace et sans danger. Si cela réussit, cela pourrait mener au développement d'une nouvelle catégorie de médicaments antipaludiques qui agissent d'une manière totalement différente des traitements actuels. C'est un objectif particulièrement important, car la résistance aux médicaments existants ne cesse d'augmenter.
Pour en savoir plus : Lutte contre le paludisme : des victoires, des avancées et des combats à remporter encore
Entre les premières recherches en laboratoire et la mise au point d'un médicament pouvant être testé chez l'homme, il faudra probablement attendre entre huit et dix ans, selon les performances des candidats à chaque étape de la recherche. Néanmoins, la découverte de ces cibles protéiques de choc thermique représente une avancée majeure et offre un espoir réel de combattre le paludisme de manière efficace et durable à l'avenir.
Décrypter les secrets de trois protéines
Nous avons observé des différences claires entre les trois protéines que nous avons examinées en laboratoire.
L'une d'elles était la plus solide et la plus stable des trois. Une autre était plus souple mais moins résistante, tandis que la dernière offrait la protection la moins importante.
Quand elles ont été testées dans des conditions difficiles, les trois protéines ont agi comme des « éponges moléculaires », empêchant les autres protéines de s'agréger. C'est une action essentielle pour la survie du parasite pendant la fièvre. Mais leur capacité à protéger variait : l'une fournissait une défense plus constante, tandis que l'autre perdait sa structure plus facilement.
Ces résultats suggèrent que le parasite compte sur une sorte de travail d'équipe entre ces trois protéines, chacune ayant un rôle légèrement différent en situation de stress.
Nous nous sommes donc demandé si des composés naturels présents dans les plantes pouvaient interférer avec ces gardes du corps. Notre équipe s'est concentrée sur la quercétine, un flavonoïde qui provient des plantes. Les flavonoïdes font partie des substances qui donnent aux plantes leurs couleurs vives, comme le rouge des pommes, le violet des baies ou le jaune des citrons. Ils aident à protéger les plantes contre le soleil, les parasites et les maladies. On les trouve en grande quantité dans les pommes, les oignons et les baies. La quercétine est déjà reconnue pour ses propriétés antioxydantes et anti-inflammatoires. Certaines études ont déjà laissé entendre qu'elle pourrait ralentir la progression des parasites du paludisme.
Lorsque nous avons exposé les protéines du parasite à la quercétine, nous avons constaté des effets significatifs. Le composé a déstabilisé les petites protéines de choc thermique, modifiant leur forme et réduisant leur capacité à protéger d'autres protéines. En termes simples, la quercétine semblait perturber ou affaiblir les gardes du corps du parasite.
D'autres tests ont confirmé que la quercétine ralentissait également la croissance des parasites du paludisme dans des cultures de laboratoire. Quand les parasites du paludisme ont été cultivés dans des conditions de laboratoire contrôlées et exposés à la quercétine, leur multiplication était plus lente que d'habitude, y compris pour les souches qui résistaient aux médicaments standards. Ce résultat est encourageant, car il indique que la quercétine elle-même, ou de nouveaux médicaments conçus pour agir comme elle mais de manière encore plus efficace, pourraient devenir le point de départ pour développer un nouveau type de médicament antipaludique à l'avenir.
Pour en savoir plus : Paludisme : les scientifiques étudient comment utiliser les bactéries intestinales pour éradiquer la maladie
De plus, les petites protéines de choc thermique entrent en jeu lorsque les réserves d'énergie du parasite – appelées ATP, son « carburant » principal – sont quasiment vides. En d'autres termes, quand le parasite est sur le point de manquer d'énergie et qu'il est en danger, ces protéines agissent comme sa dernière ligne de défense.
Prochaines étapes
Nos découvertes ouvrent la voie à la conception de médicaments capables de bloquer ces protéines, qui fonctionnent indépendamment de l'ATP, afin d'attaquer le parasite précisément au moment où il est le plus vulnérable.
Bien que la quercétine elle-même soit un composé naturel présent dans de nombreux aliments, sa puissance et sa stabilité ne sont pas encore suffisantes pour une utilisation médicale. L'équipe envisage donc de modifier sa structure chimiquement pour créer des versions dérivées plus actives et avec de meilleures propriétés pour le traitement.
Pour en savoir plus : Le premier traitement contre le paludisme pour les bébés est une étape majeure vers l'éradication de la maladie en Afrique
Alors que les efforts mondiaux pour éliminer le paludisme rencontrent des difficultés croissantes dues à la résistance aux médicaments, des innovations comme celle-ci redonnent de l'espoir. En utilisant le propre mécanisme de survie du parasite contre lui-même, les scientifiques ont peut-être trouvé un moyen discret mais puissant de vaincre l'un des plus anciens adversaires de l'humanité.
Tawanda Zininga reçoit des financements de la Fondation nationale pour la recherche et du Conseil de la recherche médicale, qui n'ont aucun rôle dans le projet ni dans ses résultats.