La formation de certains cancers est liée à la combinaison de deux gènes, ce qui crée une protéine qui ne fonctionne pas correctement. En se concentrant spécifiquement sur ces gènes, il serait possible de traiter certains cancers de manière ciblée, sans subir les effets secondaires de la chimiothérapie habituelle.
Le cancer est une maladie compliquée qui arrive quand il y a un grand déséquilibre dans le fonctionnement normal des cellules. Chaque cellule de notre corps suit un « programme » écrit dans son ADN, qui est comme un manuel d'instructions expliquant comment la cellule doit grandir, se réparer et mourir. L'ADN est composé de gènes, qui sont comme des mots dans ce manuel. Les gènes indiquent quelles protéines doivent être fabriquées pour que la cellule fonctionne bien.
Parfois, ce programme ne fonctionne plus correctement. Des erreurs, appelées mutations, apparaissent dans l'ADN et changent les lettres qui forment les mots du manuel d'instructions. Des instructions incorrectes peuvent faire que les cellules se comportent de manière anormale. Certaines cellules commencent à se multiplier sans arrêt, ignorent les signaux qui leur disent de mourir, et peuvent même envahir les tissus autour d'elles. C'est cette perte de contrôle, combinée à la capacité des cellules anormales à s'adapter et à éviter les défenses naturelles du corps, qui peut mener au développement d'un cancer.
L'ADN, un code sensible aux erreurs
Pour mieux comprendre comment ces mutations qui causent le cancer apparaissent, il est utile de revoir ce qu'est l'ADN. L'ADN est fait de quatre « lettres » (ou bases chimiques : A, T, C, G) qui s'enchaînent pour former des mots (les gènes), puis des sections (les chromosomes) et finalement un livre entier (le génome, qui définit une personne). Dans la plupart des cas, l'ADN est copié fidèlement quand une cellule se divise, mais il peut arriver que des erreurs se produisent : des lettres manquent, d'autres sont remplacées, ou même des sections entières sont mal organisées.
Ces problèmes peuvent arriver par hasard, mais ils peuvent aussi être causés par des choses extérieures comme le tabac, l'alcool, le soleil ou certains produits chimiques. La cellule a des systèmes pour réparer ces erreurs, mais ils ne sont pas toujours efficaces. Avec le temps, les erreurs s'accumulent et peuvent contribuer au développement d'un cancer. Certains problèmes avec l'ADN provoquent l'apparition de gènes de fusion.
Qu'est-ce qu'un gène de fusion ?
Un gène de fusion est le résultat d'un problème dans l'organisation du génome. Imaginez deux mots dans le manuel d'instructions qui, au lieu d'être séparés, se collent l'un à l'autre pour former un nouveau mot, un mot mélangé. Par exemple, prenons une phrase où les mots « tuba » et « morale » sont coupés et assemblés pour donner le mot « tumorale ». Ce mot « tumorale », qui n'existe pas normalement dans la bibliothèque génétique de la cellule, peut donner des instructions nouvelles et parfois dangereuses à cette cellule.
Le mot « tumorale » correspond à ce que l'on appelle un gène de fusion. Quand l'ADN se casse, deux parties de gènes différents peuvent se joindre et fusionner. Le résultat est un gène mélangé ou chimérique, qui peut parfois produire une protéine anormale appelée oncogénique, c'est-à-dire une protéine qui peut commencer le développement d'une tumeur ou accélérer le processus tumoral. Cette protéine mélangée peut agir comme un véritable moteur du cancer, en encourageant la multiplication, le déplacement et la survie des cellules tumorales.
Quels cancers ont ces gènes de fusion ?
Les gènes de fusion sont souvent présents dans les cancers du sang, comme les leucémies et les lymphomes, ou dans des tumeurs agressives appelées sarcomes. On les trouve aussi dans certaines tumeurs du cerveau. Ils sont moins fréquents dans d'autres types de cancer, mais quand ils sont présents, ils jouent souvent un rôle important dans le début et l'évolution de la maladie.
Ce qui rend les gènes de fusion différents des autres anomalies du génome, c'est leur caractère unique. Contrairement à d'autres mutations que l'on peut trouver dans plusieurs types de cancer, un gène de fusion n'est généralement observé que dans une maladie spécifique. Certains cancers sont effectivement caractérisés par une fusion précise entre deux gènes. La détection de cette fusion peut donc aider à diagnostiquer le cancer.
Les gènes de fusion comme cibles pour les traitements
Les gènes de fusion sont des cibles idéales pour les traitements. Comme ils sont spécifiques au cancer (ces anomalies n'existent pas dans les cellules saines), les traitements qui les ciblent ont plus de chances de détruire uniquement les cellules tumorales et de laisser les tissus sains intacts (contrairement aux chimiothérapies habituelles qui affectent toutes les cellules du corps). De plus, comme ces gènes jouent un rôle crucial dans le développement du cancer, bloquer leur action pourrait ralentir considérablement, voire guérir, la maladie. Notre laboratoire explore actuellement une nouvelle approche pour neutraliser les gènes de fusion dans le cancer : l'interférence ARN. L'interférence ARN est une méthode qui consiste à empêcher spécifiquement la production d'une protéine mélangée.
Pour fabriquer une protéine, l'information génétique (le gène) contenue dans l'ADN est transformée en ARN messager. L'ARN est donc l'expression du message de l'ADN dans une autre forme, qui sera ensuite transformée en protéine. Cette séquence de transformation de l'ADN en ARN messager puis en protéine peut être bloquée en agissant précisément sur l'ARN messager grâce à l'interférence ARN. Cette méthode utilise de petits fragments d'ARN synthétiques, appelés ARN interférents, choisis pour leur capacité à se lier à l'ARN messager issu du gène de fusion et à le détruire avant qu'il ne soit utilisé pour fabriquer une protéine. Cette technique, combinée à des systèmes de transport appropriés (pour amener les ARN interférents jusqu'à la tumeur), est une piste prometteuse pour cibler spécifiquement les gènes de fusion et leurs ARN messagers sans affecter les gènes normaux.
Un grand pas vers une médecine personnalisée
Les recherches sur les gènes de fusion font partie d'un objectif de médecine personnalisée. Identifier les caractéristiques génétiques spécifiques des tumeurs devrait permettre de proposer à chaque patient les traitements les mieux adaptés à son cancer. Détecter un gène de fusion dans une tumeur pourrait permettre de créer de petits ARN interférents pour bloquer la production de la protéine mélangée et ainsi contrôler la maladie. De telles stratégies basées sur l'interférence ARN sont actuellement testées sur des animaux et montrent des résultats encourageants pour le cancer de la prostate et le glioblastome (une tumeur du cerveau).
Cette approche pourrait changer la façon dont on traite les cancers qui ont des gènes de fusion. Au lieu de donner des chimiothérapies standards à tous les patients, l'objectif est de développer des traitements sur mesure, basés sur le profil génétique unique de chaque tumeur. Les progrès dans le séquençage (la lecture) du génome ouvrent de nouvelles possibilités pour la médecine personnalisée. Comprendre le manuel d'instructions des cancers mènera certainement à des thérapies nouvelles et plus efficaces.
Les auteurs ne travaillent pas, ne donnent pas de conseils, ne possèdent pas d'actions, ne reçoivent pas de fonds d'une organisation qui pourrait bénéficier de cet article, et n'ont déclaré aucune autre affiliation que leur organisme de recherche.