L’ESSENTIEL
Notre système immunitaire est prêt à rencontrer de nouveaux agents pathogènes. Il peut même reconnaître ceux qui n’existaient pas quand nous sommes nés.
Grâce à des combinaisons aléatoires d’ADN dans les cellules immunitaires, nous avons une quantité incroyable de récepteurs. Ces récepteurs peuvent identifier les virus et d’autres agents dangereux.
Cette diversité de récepteurs est unique pour chaque personne. Elle peut servir à nous identifier, à aider au diagnostic médical, ou à tester l’efficacité de nouveaux vaccins. Son utilisation va continuer à se développer.
Les recherches récentes montrent que le système immunitaire de chaque personne est comme une « empreinte digitale » unique.
En étudiant cette empreinte, on peut connaître votre identité. On peut aussi connaître votre âge. Dans le futur, on pourra connaître toutes les maladies que vous avez eues. Elle contient une sorte de dossier médical. Ce dossier ne risque pas d’être perdu. Il peut être utilisé pour mieux soigner nos maladies et pour la prévention médicale.
Un générateur de protéines aléatoires pour se défendre contre les attaques
Nous sommes entourés de nombreux agents pathogènes. Ce sont des choses comme les virus (grippe, Covid), les parasites et les tumeurs. Ils menacent notre santé. Beaucoup de ces pathogènes évoluent et changent constamment. Si nous restons en bonne santé face à ces menaces, c’est grâce à notre système immunitaire « adaptatif ». Nous en avons tous un. Vous l’avez probablement compris pendant la pandémie de Covid.
Ce système immunitaire adaptatif est prêt à rencontrer de nouveaux agents pathogènes. Il peut même reconnaître ceux qui n’existaient pas quand nous sommes nés. Il utilise des cellules spéciales, appelées lymphocytes B et T. Ces cellules peuvent reconnaître un type de pathogène. Elles le font de manière très précise. Elles reconnaissent ces pathogènes grâce à des protéines de surface. Ces protéines sont appelées « récepteurs ». Les récepteurs se lient aux protéines de l’agent pathogène. Cela déclenche la réponse immunitaire. Cependant, chaque lymphocyte a seulement un type de récepteur. Et chaque récepteur ne reconnaît qu’une petite partie des pathogènes. Il nous faut donc beaucoup de lymphocytes. Et ils doivent porter une grande diversité de récepteurs.
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En fait, chacun d’entre nous possède plus d’un milliard de récepteurs différents. Ce nombre est très grand. Il semble même incroyable selon les lois de la biologie. La formule des protéines est écrite dans notre ADN sous forme de gènes. Notre génome ne contient qu’environ 20 000 gènes. Comment est-il possible de créer autant de récepteurs immunitaires différents avec si peu de gènes ?
Dans un travail qui lui a valu le prix Nobel, Susumu Tonegawa a montré en 1976 que la nature utilise une méthode spéciale pour dépasser les limites de l’encodage classique. Elle joue aux « Legos » avec l’ADN. Dans chaque lymphocyte, des morceaux de gènes existants sont collés ensemble de manière aléatoire. De l’ADN est aussi ajouté ou supprimé. Cela se fait au hasard au niveau des jonctions. La diversité combinatoire de ce processus crée un nombre presque illimité de récepteurs différents.
Au final, la diversité des récepteurs à des pathogènes dans notre corps est limitée seulement par le nombre de lymphocytes qui subissent ce processus de « Legos ». Ce nombre est de l’ordre du milliard. C’est beaucoup plus que les 20 000 protéines codées dans notre génome.
C’est ainsi, grâce à cette immense diversité de récepteurs à la surface de nos lymphocytes, que nous sommes en principe protégés de tous les pathogènes possibles.
Une empreinte immunitaire unique
Les lymphocytes B et T circulent partout dans notre corps. Il est facile d’en prélever des millions par une simple prise de sang. On peut ensuite lire la séquence ADN de leurs récepteurs. Pour cela, on utilise des méthodes de séquençage à haut débit.
À partir de ce type de données, notre équipe a utilisé une combinaison d’analyse statistique et de modélisation. Cela nous a permis de décrire précisément comment la diversité des récepteurs de lymphocytes B et T est générée. Nous avons étudié cela chez différentes espèces, comme l’humain et la souris.
Grâce à ce travail, nous connaissons maintenant précisément la probabilité qu’un organisme produise un récepteur donné. Cette probabilité est à peu près la même pour nous tous. C’est une loi universelle.
L’ensemble des récepteurs lymphocytaires ainsi générés s’appelle notre « répertoire immunitaire adaptatif ». Il nous identifie de manière unique.
En effet, bien que nous ayons tous la même méthode pour générer nos récepteurs, nous générons tous des récepteurs différents. C’est comme si nous recevions tous le même dé à jouer. Ce dé a un très grand nombre de faces, qui représentent la diversité immense des récepteurs possibles. Lorsque nous lançons ce dé plusieurs fois, nous obtenons tous des suites de nombres différentes. Certains nombres peuvent être les mêmes entre individus. Mais la plupart sont privés, car ils ne sont obtenus que par une personne donnée.
De la même manière, pendant le développement de notre système immunitaire, nous générons tous des ensembles différents de récepteurs immunitaires. Nous utilisons les mêmes segments d’ADN et suivons les mêmes règles.
Qu'est-ce que le développement immunitaire ?
- Pendant leur développement, les lymphocytes acquièrent leurs caractéristiques immunitaires. Ils acquièrent aussi leur récepteur aléatoire dans des organes spécifiques. Ensuite, ils sont libérés dans l’organisme.
- Pour les lymphocytes T, cela se passe dans le thymus. C’est un organe surtout connu chez les bovins sous le nom de « ris de veau ». Cela se passe essentiellement jusqu’à la fin de l’adolescence. Pour les lymphocytes B, cela se passe dans la moelle osseuse. Cela se produit tout au long de la vie.
- Une fois libérés dans l’organisme, les lymphocytes et leurs descendants peuvent se multiplier. Ils peuvent aussi modifier leurs caractéristiques au contact de l’environnement.
Cet ensemble unique de récepteurs forme une sorte d’empreinte digitale. Elle nous est propre. Elle est largement indépendante de notre génome.
Ainsi, notre analyse nous a permis de décrire un modèle statistique de référence. Il décrit le répertoire de récepteurs d’une personne en bonne santé. Une personne en bonne santé a un système immunitaire qui fonctionne normalement. Elle ne subit pas d’infection aiguë.
Nous pouvons maintenant calculer avec une grande précision combien de récepteurs deux personnes auront en commun. Nous pouvons aussi identifier les récepteurs qui ont le plus de chances d’être générés.
À quoi ça sert ?
Le séquençage immunitaire pourrait être utilisé en médecine légale. Il n’est pas nécessaire de révéler l’identité familiale. Notre équipe a calculé qu’à partir de seulement 10 000 lymphocytes prélevés, il était possible d’identifier une personne parmi la population mondiale. Le taux d’erreur est inférieur à une chance sur un million.
Cette empreinte n’est presque pas influencée par le génome. Elle est générée au hasard pendant le développement immunitaire. Elle ne révèle donc presque rien sur les relations de parenté. Mieux encore, elle permet de distinguer des vrais jumeaux aussi facilement que des personnes sans aucune relation génétique. Bien qu’elle change avec les infections et les vaccins, elle est assez stable dans le temps. Elle permet d’identifier des individus des décennies plus tard. En effet, le processus de changement est lent. On observe en pratique qu’une grande partie du répertoire est conservée sur une période de 100 ans.
Mais les applications les plus importantes concernent la santé. Notre analyse a permis de décrire un modèle de répertoire d’une personne en bonne santé. Nous avons également démontré qu’il existe des anomalies statistiques. Ces anomalies s’écartent de la référence chez les patients atteints d’une maladie particulière. Ces anomalies nous permettent de définir des scores statistiques. Ces scores sont basés sur les données du répertoire de chaque patient. Ces scores peuvent être utilisés pour le diagnostic et la détection de diverses maladies. Cela va des maladies auto-immunes à la réponse à un virus comme le Covid.
Des approches plus avancées sont également utilisées aujourd’hui. Elles utilisent l’échantillonnage du répertoire à différents moments. Elles servent à étudier l’efficacité de nouveaux vaccins personnalisés contre le cancer et de nouveaux traitements. En reliant des lymphocytes spécifiques à certaines maladies et à certains états pathologiques, nous pouvons comprendre comment notre système immunitaire réagit. Nous pouvons aussi chercher à déterminer si nous pouvons prédire sa réponse à de futures menaces.
Cependant, nous pouvons aller encore plus loin. Notre répertoire immunitaire contient l’histoire de nos infections passées. Par exemple, il est possible d’estimer assez précisément notre âge. On peut le faire à partir de la souche du virus de la grippe à laquelle notre système immunitaire réagit le plus fortement. Ainsi, nous portons avec nous un dossier médical personnalisé. Mais ce dossier est codé. Nos efforts pour le décrypter ne font que commencer. Ce défi est à notre portée. Nous comptons sur les outils de la physique et des mathématiques pour le surmonter.
Ces projets ont reçu le soutien de l’Agence nationale de la recherche (ANR). L’ANR finance en France la recherche sur projets. Il s’agit des projets « Analyse computationnelle de la réponse des répertoires immunitaires aux virus — RESP-REP » (ANR-19-CE45-0018) et « Identifying repertoire response in wild mice — WILDTYPES » (ANR-24-CE45-7957). L’ANR a pour mission de soutenir et de promouvoir le développement de recherches fondamentales et appliquées dans tous les domaines. Elle vise aussi à renforcer le dialogue entre la science et la société. Pour en savoir plus, consultez le site de l'ANR.
Aleksandra Walczak donnera une conférence intitulée « Résiste ! L'évolution au sein de nous » le samedi 26 septembre. Elle aura lieu dans le cadre de l’événement scientifique « Sur les épaules des géants ». Cet événement se tient du 24 au 26 septembre au Havre.
Aleksandra Walczak a reçu des financements de l’European Research Council, de l’Agence nationale de la recherche et de la Foundation pour la Recherche Médicale.
Thierry Mora a reçu des financements de l’Agence nationale de la recherche, de la Commission Européenne, et de la fondation Bettencourt-Schueller.