La mort programmée des cellules, aussi appelée apoptose, est un processus important pour que les cellules fonctionnent bien. C'est un peu étrange, mais c'est quand ce processus ne fonctionne pas correctement, quand certaines cellules ne veulent pas mourir, que les cancers peuvent apparaître et devenir dangereux pour la vie.
Abdel Aouacheria, qui travaille à l'Université de Montpellier, explique ces processus qui causent les tumeurs dans un chapitre du livre La Mort, architecte du vivant, publié aux éditions Belin. Il parle aussi des traitements qui essaient d'empêcher ces cellules de devenir "immortelles".
Si la mort cellulaire programmée est nécessaire au bon fonctionnement de la vie, elle peut aussi devenir notre ennemie. S'il y a trop peu de cellules qui meurent, elles s'accumulent sans ordre : c'est le cancer. S'il y a trop de cellules qui meurent, les tissus s'affaiblissent, comme dans les maladies où les fonctions du corps diminuent.
Une mort cellulaire qui se passe mal peut gêner le développement d'un bébé dans le ventre de sa mère, affaiblir nos défenses contre les maladies, affecter notre capacité à avoir des enfants ou nuire à notre mémoire et à notre réflexion. Les cellules ne meurent plus pour laisser la place à de nouvelles ; elles disparaissent en grand nombre ou, au contraire, restent là alors qu'elles devraient partir, ce qui abîme le fonctionnement important des tissus et des organes.
Le même processus, qui normalement aide à l'intégration et à l'harmonie dans notre corps, peut, dans d'autres situations, devenir très dangereux et causer des maladies graves, voire entraîner la mort de toute la personne.
Cancer : quand les cellules ne savent plus mourir
Selon les informations du CépiDe (le Centre d’épidémiologie sur les causes médicales de décès) de l'Inserm, les cancers sont la première cause de décès en France. Ils représentent environ un quart des morts en 2023.
Parmi les cancers qui causent le plus de décès, il y a ceux du poumon, du côlon-rectum, de la prostate et du pancréas.
Mais quel est le rôle exact de la mort cellulaire dans ces nombreux décès ? Quel est le lien entre les cancers et la mort cellulaire ?
Le cancer se développe petit à petit, à cause de plusieurs facteurs, et passe par différentes étapes. D'abord, le début, où une modification permanente de l'ADN change un gène important (un oncogène ou un gène qui empêche les tumeurs de se former), souvent à cause d'une substance qui peut modifier l'ADN, comme certains produits chimiques ou les radiations.
Ensuite, il y a la phase de développement, pendant laquelle les cellules modifiées se multiplient trop sous l'influence de l'environnement ou d'hormones, ce qui aide les groupes de cellules anormales à s'accumuler.
Enfin, la progression, c'est quand d'autres problèmes s'ajoutent, ce qui donne aux cellules transformées de nouvelles capacités, comme envahir les tissus, échapper aux défenses du corps et aller dans d'autres organes après avoir formé des métastases (des tumeurs secondaires).
Des cellules qui ne peuvent pas mourir quand il le faudrait
Dans un résumé important publié en 2000, puis mis à jour dix ans plus tard, deux médecins de Californie, Douglas Hanahan et Robert Weinberg, ont résumé les caractéristiques principales des cellules cancéreuses. Parmi les "signes caractéristiques du cancer", on trouve sans surprise la résistance à la mort cellulaire programmée.
Ce que ces auteurs constatent est clair :
« La capacité des groupes de cellules tumorales à se multiplier dépend non seulement de la vitesse à laquelle les cellules se multiplient, mais aussi de la vitesse à laquelle les cellules disparaissent. La mort cellulaire programmée – l’apoptose – est une cause majeure de cette disparition. De plus en plus de preuves, venant surtout d'études sur des souris et des cellules en laboratoire, ainsi que d'analyses de biopsies à différentes étapes du développement du cancer chez l'homme, montrent que la résistance acquise à l'apoptose est une caractéristique de la plupart des cancers, voire de tous les cancers. »
Au niveau des cellules, la résistance à la mort permet aux cellules qui ont de grosses modifications génétiques de survivre, ce qui rend l'ADN encore plus instable, un facteur important dans le développement du cancer. Ce manque d'élimination crée un cycle de mutations, favorise la sélection de groupes de cellules de plus en plus agressives et augmente le potentiel d'invasion de la tumeur. Ce n'est donc pas seulement la multiplication désordonnée des cellules qui caractérise le cancer, mais aussi leur incapacité à mourir quand elles le devraient.
La tumeur résiste aux signaux de mort et modifie son environnement
La résistance à l'apoptose est aussi très liée à la capacité des cellules à changer. Beaucoup de cellules cancéreuses changent (on appelle cela la transition épithélio-mésenchymateuse, ou EMT), ce qui les rend plus mobiles et capables d'envahir, mais aussi moins sensibles aux signaux de mort. Ces cellules deviennent notamment plus résistantes au stress, ce qui leur permet de survivre dans des environnements tissulaires difficiles.
En même temps, la tumeur modifie son environnement proche. Elle encourage la création de nouveaux vaisseaux sanguins (angiogenèse) pour avoir toujours de l'oxygène et des nutriments. Elle libère aussi des substances inflammatoires qui aident à créer un milieu favorable à sa propre croissance. La résistance à la mort cellulaire fait partie d'un ensemble d'adaptations des cellules, du métabolisme et du système immunitaire.
Les métastases sont aussi favorisées par l'arrêt de la mort cellulaire
Ce blocage de l'apoptose (cette mort cellulaire qui façonne nos tissus, ndlr) joue aussi un rôle important dans la propagation des métastases. Pour quitter leur endroit d'origine et aller dans d'autres organes, les cellules tumorales doivent résister aux forces mécaniques des tissus qu'elles traversent, mais aussi échapper aux défenses du système immunitaire. Elles y parviennent en partie en détournant l'action des lymphocytes T cytotoxiques, ces cellules du système immunitaire qui sont chargées de trouver et de détruire les cellules anormales.
Pour faire cela, les tumeurs produisent beaucoup de molécules qui bloquent, comme le PD-L1 (programmed death-ligand 1), qui se lie au récepteur PD-1 (programmed death-1) présent à la surface des lymphocytes T, les désactivant et ainsi contournant la réponse immunitaire.
Traiter les cancers en relançant l'apoptose
Ce mécanisme d'évasion a ouvert la voie à de nouveaux traitements, utilisant des médicaments qui bloquent certains points de contrôle du système immunitaire (comme les anticorps anti-PD-1). Ces traitements permettent de redonner aux lymphocytes la capacité de reconnaître et de détruire les cellules tumorales. Ces traitements ont changé la façon dont on voit le pronostic de certains cancers qui étaient auparavant très difficiles à traiter, en redonnant au système immunitaire les moyens de faire son travail.
En général, la plupart des traitements contre le cancer visent à relancer les mécanismes de mort cellulaire dans les tumeurs, que ce soit par chimiothérapie, radiothérapie ou thérapies ciblées. Mais là encore, la capacité des cellules cancéreuses à changer rend la tâche difficile. Quand les mécanismes d'autodestruction sont très endommagés, les traitements ne fonctionnent plus.
Des voies de survie comme PIK/AKT (une voie de signalisation qui joue un rôle dans la croissance, la multiplication et la survie des cellules, ndlr) ou NF-KB (une famille de protéines impliquées dans la réponse immunitaire, ndlr), qui sont souvent trop actives dans les cancers, permettent aux cellules tumorales de contourner les effets des traitements qui tuent les cellules. Cet exemple montre comment les cellules tumorales manipulent activement les voies de la mort cellulaire pour assurer leur propre survie.
Les cellules cancéreuses, des entités "presque immortelles"
Le cancer, en plus d'échapper aux signaux qui devraient le tuer, utilise aussi les voies qui lui permettent de survivre, car résister à la mort cellulaire donne un avantage aux cellules tumorales. Cette résistance fait des cellules cancéreuses des entités "presque immortelles", capables de se multiplier sans limite en échappant aux mécanismes de contrôle normaux, de modifier leur environnement et de survivre loin de leur endroit d'origine.
C'est cette capacité à persister malgré tout qui fait du cancer non seulement une maladie de la multiplication, mais aussi une maladie de la "non-mort" cellulaire qui, paradoxalement, peut finir par causer la mort de la personne. Au fond, tout cancer est destiné à se détruire lui-même...
Abdel Aouacheria est membre fondateur de la Chaire Reliance en complexité (de la Fondation de l’Université de Montpellier) et de la Chaire Unesco Complexité, qui se consacrent à la pensée complexe d’Edgar Morin. Il reçoit un financement de l’ANR (projet MitoDanger ANR-24-CE34-1332).